Gli antibiotici promuovono la crescita intestinale dei carbapenemi

Oct 22, 2023

Nature Communications volume 14, numero articolo: 5094 (2023) Citare questo articolo

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L'intestino è il sito primario di colonizzazione delle Enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi (CRE) e funge da serbatoio di CRE che causa infezioni invasive (ad esempio infezioni del flusso sanguigno). Gli antibiotici ad ampio spettro interrompono la resistenza alla colonizzazione mediata dal microbiota intestinale, promuovendo l’espansione di CRE all’interno dell’intestino. Qui, mostriamo che la riduzione indotta dagli antibiotici delle popolazioni microbiche intestinali porta ad un arricchimento di nutrienti e all’esaurimento dei metaboliti inibitori, che migliora la crescita di CRE. Gli antibiotici riducono l’abbondanza di commensali intestinali (compresi Bifidobacteriaceae e Bacteroidales) nelle colture ex vivo del microbiota fecale umano; questo è accompagnato dall'impoverimento dei metaboliti microbici e dall'arricchimento di nutrienti. Misuriamo le capacità di utilizzo dei nutrienti, le preferenze nutrizionali e la suscettibilità all'inibizione dei metaboliti di diversi ceppi CRE. Troviamo che CRE può utilizzare i nutrienti (arricchiti dopo il trattamento antibiotico) come fonti di carbonio e azoto per la crescita. Questi nutrienti aumentano anche nelle feci dei topi trattati con antibiotici e diminuiscono in seguito alla colonizzazione intestinale con Escherichia coli resistente ai carbapenemi. Inoltre, alcuni metaboliti microbici (esauriti durante il trattamento antibiotico) inibiscono la crescita di CRE. I nostri risultati mostrano che l’uccisione dei commensali intestinali con antibiotici facilita la colonizzazione di CRE arricchendo i nutrienti e impoverendo i metaboliti microbici inibitori.

La resistenza agli antibiotici rappresenta una grave minaccia per la salute umana, con conseguenti fallimenti terapeutici, recidive di infezioni, ricoveri più lunghi, scarsi risultati clinici e aumento dei costi sanitari1. Le opzioni terapeutiche sono sempre più limitate, meno efficaci e possono comportare la somministrazione di antibiotici più tossici per il paziente2. C’è un urgente bisogno di sviluppare nuovi trattamenti per le infezioni causate da batteri resistenti agli antibiotici. In particolare, sono necessari approcci alternativi per prevenire lo sviluppo di infezioni invasive da parte di agenti patogeni estremamente resistenti ai farmaci come le Enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi (CRE), che rappresentano un’urgente minaccia per la salute pubblica2. Tuttavia, sono numerose le difficoltà associate allo sviluppo di nuovi antibiotici per il trattamento di queste infezioni multiresistenti2.

L'intestino è il sito di colonizzazione primario per CRE e funge da serbatoio di CRE che provoca infezioni invasive difficili da trattare (come infezioni del flusso sanguigno e infezioni ricorrenti del tratto urinario)3. Pertanto, un approccio per prevenire lo sviluppo di infezioni da CRE invasive sarebbe quello di impedire a CRE di colonizzare l’intestino o di decolonizzare i pazienti con colonizzazione intestinale da CRE preesistente. Tuttavia, per fare ciò dobbiamo prima capire cosa guida la colonizzazione di CRE nell’intestino dei pazienti suscettibili.

Il microbiota intestinale sano mostra resistenza alla colonizzazione, dove i commensali intestinali impediscono agli agenti patogeni di colonizzare l’intestino. Tuttavia, è risaputo che gli antibiotici ad ampio spettro interrompono la resistenza alla colonizzazione e promuovono in modo significativo l’espansione dei patogeni all’interno dell’intestino4. In particolare, è noto che i carbapenemi, la piperacillina/tazobactam, la ciprofloxacina e le cefalosporine promuovono la colonizzazione intestinale di CRE5. I meccanismi di resistenza alla colonizzazione utilizzati dal microbiota intestinale sano per proteggersi dalla colonizzazione intestinale CRE non sono completamente compresi. Tuttavia, sulla base dei risultati relativi ad altri agenti patogeni, si prevede che la competizione dei nutrienti e l'inibizione dei metaboliti svolgano un ruolo importante6,7,8,9,10.

I batteri devono avere accesso a sostanze nutritive che ne sostengano la crescita per colonizzare con successo l’intestino. Batteri diversi hanno capacità diverse di utilizzo dei nutrienti e la diversità e la concentrazione dei nutrienti disponibili influiranno sulla loro crescita11. Sebbene i batteri possano essere in grado di utilizzare una varietà di nutrienti, generalmente hanno una priorità di utilizzo dei nutrienti che varia a seconda delle diverse specie batteriche12. Tuttavia, i nutrienti sono limitati all’interno dell’intestino poiché i batteri con capacità di utilizzo dei nutrienti simili o sovrapposte competeranno per questi nutrienti e occuperanno nicchie simili13. L’ipotesi della nicchia dei nutrienti prevede che la distruzione del microbiota intestinale mediata dagli antibiotici porti a una ridotta competizione per i nutrienti e a un aumento della disponibilità di nutrienti nell’intestino, che potrebbe promuovere la crescita delle Enterobacteriaceae14.