NIMH » I ricercatori risolvono il puzzle dell'attivazione di un recettore cerebrale

Aug 22, 2023

20 giugno 2023 • Punti salienti della ricerca

I recettori accoppiati alle proteine ​​G (chiamati anche recettori metabotropici) sono posizioni specifiche sulla superficie delle cellule nervose, o neuroni, che aiutano le cellule a comunicare tra loro. Questi recettori vengono attivati ​​quando le molecole di segnalazione si legano a loro. Tuttavia, per alcuni recettori accoppiati a proteine ​​G, non è stata identificata alcuna molecola in grado di attivare la loro funzione di segnalazione.

GPR158 è un recettore accoppiato a proteine ​​G altamente espresso nel cervello, soprattutto nella corteccia prefrontale, che è responsabile del pensiero, della pianificazione e delle emozioni ed è collegato ai disturbi mentali. Tuttavia, il GPR158 non è ancora ben compreso e, fino ad ora, non era stata identificata una molecola che lo attivasse.

Una nuova ricerca innovativa, finanziata dall’Istituto Nazionale di Salute Mentale, ha identificato una molecola che si lega al recettore GPR158 e ne innesca l’attività. Lo studio, condotto da Kirill Martemyanov, Ph.D. , dell'Herbert Wertheim UF Scripps Institute for Biomedical Innovation and Technology, hanno dimostrato che GPR158 è attivato dalla glicina, una molecola che è sia un neurotrasmettitore (messaggero chimico tra i neuroni) che un amminoacido (elemento costitutivo delle proteine). Lo studio ha dimostrato che la glicina può aumentare la comunicazione tra i neuroni interagendo con il recettore accoppiato alla proteina G.

Uno studio del 2018 ha rivelato un possibile ruolo del GPR158 nella salute mentale dimostrando che è presente ad alti livelli nel cervello delle persone depresse e nel cervello dei topi esposti a stress cronico.

In un altro studio, il gruppo di ricerca ha scoperto una caratteristica strutturale unica del recettore: GPR158 ha un dominio sulla sua superficie, denominato dominio Cache, che può fungere da “docking station” per gli aminoacidi. Sulla base di questa scoperta, i ricercatori sospettavano che un amminoacido potesse risolvere il puzzle dell'attivazione di GPR158. Ma non si sapeva quale amminoacido legasse questo recettore unico.

L’attuale studio si basa su un ampio corpus di ricerche di Martemyanov e colleghi che esaminano GPR158. Utilizzando la più recente tecnologia genomica, i ricercatori hanno prima testato una libreria di amminoacidi e hanno scoperto che solo la glicina ha avuto un impatto sulla segnalazione cellulare di GPR158.

Hanno poi verificato che GPR158 è un bersaglio diretto della glicina eseguendo una serie di esperimenti adattando la glicina alla tasca di legame formata dal dominio Cache identificato nello studio precedente. Questo passaggio ha confermato che GPR158 è un recettore per la glicina e la glicina attiva il recettore specificamente legandosi al suo dominio Cache.

Avendo identificato la glicina come una molecola in grado di attivare GPR158, i ricercatori hanno applicato la glicina direttamente alle cellule umane per vedere cosa sarebbe successo. Nelle cellule che esprimono GPR158, la glicina ha ridotto significativamente la loro segnalazione cellulare. I ricercatori hanno osservato questa riduzione indotta dalla glicina in più tipi di cellule, ma non se le cellule erano prive di GPR158. I risultati hanno confermato che la glicina si lega a GPR158 e influenza la segnalazione cellulare.

In un'altra serie di esperimenti, i ricercatori hanno esplorato il modo in cui la glicina agisce sul GPR158 per influenzare l'attività neuronale (l'attivazione delle cellule nervose che consente loro di comunicare). Hanno scoperto che la glicina non riduceva l’attività del GPR158 stesso. Invece, la glicina ha ridotto le azioni di un complesso di segnalazione associato al recettore chiamato RGS7-Gβ5. RGS7-Gβ5 agisce come un potente freno sulla segnalazione cellulare. Pertanto, in un esempio reale di due negatività che hanno dato un esito positivo, la glicina ha ridotto l’attività del complesso RGS7-Gβ5, che già riduceva la segnalazione cellulare. Di conseguenza, l’attivazione neuronale è aumentata.

Infine, i ricercatori hanno utilizzato topi per esaminare come gli effetti della glicina su GPR158 potrebbero influenzare l’attività dei neuroni nelle aree della corteccia prefrontale dove il recettore è ampiamente espresso. Come previsto, la glicina che agisce su GPR158 tramite il complesso RGS7-Gβ5 ha avuto un effetto eccitatorio sull'attività neuronale, aumentando l'attivazione dei neuroni. Al contrario, la glicina non ha alterato l’attività dei neuroni corticali privi del recettore.