Sfruttare il potenziale della CAR

Apr 01, 2024

Journal of Translational Medicine volume 21, numero articolo: 449 (2023) Citare questo articolo

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I trattamenti antitumorali tradizionali utilizzano farmaci non specifici e anticorpi monoclonali per colpire le cellule tumorali. La terapia con cellule T del recettore dell’antigene chimerico (CAR), tuttavia, sfrutta le cellule T del sistema immunitario per riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Le cellule T vengono isolate dai pazienti e modificate per colpire gli antigeni associati al tumore. La terapia CAR-T ha ottenuto l’approvazione della FDA per il trattamento dei tumori del sangue come la leucemia linfoblastica acuta a cellule B, il linfoma a grandi cellule B e il mieloma multiplo prendendo di mira gli antigeni di maturazione delle cellule B e CD-19. I recettori dell’antigene chimerico bispecifici possono contribuire a mitigare la fuga dell’antigene tumorale, ma la loro efficacia potrebbe essere limitata nei casi in cui alcune cellule tumorali non esprimono gli antigeni bersaglio. Nonostante il successo nei tumori del sangue, la tecnologia CAR-T deve affrontare sfide nei tumori solidi, tra cui la mancanza di antigeni associati al tumore affidabili, nuclei ipossici, ambienti tumorali immunosoppressivi, specie reattive dell’ossigeno potenziate e ridotta infiltrazione di cellule T. Per superare queste sfide, la ricerca attuale mira a identificare antigeni associati al tumore affidabili e a sviluppare cellule CAR-T specifiche per il microambiente tumorale, economicamente vantaggiose. Questa revisione copre l'evoluzione della terapia CAR-T contro vari tumori, compresi i tumori ematologici e solidi, evidenzia le sfide affrontate dalla terapia cellulare CAR-T e suggerisce strategie per superare questi ostacoli, come l'utilizzo del sequenziamento dell'RNA a cellula singola e dell'intelligenza artificiale per ottimizzare le cellule CAR-T di grado clinico.

L'immunoterapia aumenta la capacità del sistema immunitario di combattere le cellule tumorali modulando la capacità delle cellule immunitarie [1,2,3]. Nell’ultimo decennio, sono stati fatti passi da gigante nell’uso dell’immunoterapia per il trattamento del cancro, come evidenziato dall’approvazione sia di anticorpi monoclonali per colpire diversi componenti del sistema immunitario, sia di terapie adattive basate sulle cellule T [4]. La chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia sono generalmente riconosciute come le forme tradizionali di trattamento del cancro. Tuttavia, con i suoi recenti successi clinici, l’immunoterapia è stata definita il quarto pilastro del trattamento del cancro [5]. Poiché l’immunità innata e adattativa è costituita da un’ampia varietà di cellule con varie proprietà in grado di combattere il cancro, la questione essenziale era come sfruttare l’immunoterapia per sviluppare un trattamento efficace contro il cancro [6]. Numerose strategie di immunoterapia antitumorale sono attualmente allo studio, che comprendono inibitori del checkpoint immunitario, vaccini antitumorali, immunomodulatori, citochine, anticorpi monoclonali e virus oncolitici (OV) [7]. Sebbene molti di questi approcci abbiano ricevuto l’approvazione clinica, ciascuno di essi possiede limitazioni intrinseche che ne ostacolano il pieno potenziale terapeutico. Di conseguenza, ciò sottolinea la necessità di trattamenti pionieristici, come la terapia con cellule T del recettore dell’antigene chimerico (CAR), per affrontare questi vincoli. Gli inibitori dei checkpoint immunitari sono emersi come potenti alleati nel trattamento del cancro, mostrando un notevole successo in diverse neoplasie. Tuttavia, presentano limitazioni significative, tra cui lo sviluppo di resistenza, eventi avversi immuno-correlati e un basso tasso di risposta in molti tipi di tumore. Ad esempio, anche nel melanoma, dove gli inibitori dei checkpoint immunitari hanno avuto il maggior successo, solo un sottogruppo di pazienti mostra una risposta duratura. I vaccini contro il cancro si sono mostrati promettenti in ambito preclinico, ma hanno faticato a riprodurre tali risultati in clinica. Spesso, la risposta immunitaria che generano è insufficiente per superare il microambiente tumorale immunosoppressore e finora hanno avuto successo solo in un numero limitato di tumori come il cancro alla prostata. Gli immunomodulatori, sebbene potenti nell’aumentare la risposta immunitaria, possono indurre effetti collaterali sistemici a causa della loro natura non specifica. Inoltre, la resistenza a questi agenti può svilupparsi nel tempo e spesso hanno una finestra terapeutica relativamente ristretta. Gli anticorpi monoclonali hanno dimostrato una notevole efficacia anche in alcuni tumori. Tuttavia, persistono problemi come la tossicità fuori bersaglio, l’immunogenicità, la resistenza e la mancanza di risposta in un sottogruppo significativo di pazienti. Questi problemi sono indicativi della natura complessa del cancro e dell’intricata interazione tra tumore e sistema immunitario, evidenziando la necessità di terapie innovative e mirate come le cellule CAR-T. Sebbene la terapia con cellule CAR-T abbia i suoi limiti, come la sindrome da rilascio di citochine e il potenziale di effetti off-tumorali sul bersaglio, rappresenta un approccio entusiasmante e promettente nel campo dell’immunoterapia antitumorale. A differenza di altre terapie, le cellule CAR-T sono progettate per riconoscere e colpire specificamente le cellule tumorali, offrendo un elevato grado di specificità [8]. Ciò si ottiene modificando geneticamente le cellule T di un paziente per esprimere un CAR, progettato per riconoscere un antigene specifico presente sulla superficie delle cellule tumorali [9]. Questo attributo unico distingue la terapia con cellule CAR-T da altre terapie, come gli inibitori del checkpoint immunitario e i vaccini contro il cancro, che in genere si basano sulla modulazione del sistema immunitario del paziente per combattere il cancro e spesso lottano con problemi di specificità ed efficacia. Inoltre, le terapie con cellule CAR-T hanno dimostrato tassi di risposta senza precedenti, in particolare in alcune neoplasie ematologiche. Ad esempio, hanno mostrato risultati impressionanti nel trattamento di tumori maligni delle cellule B come la leucemia linfoblastica acuta refrattaria (LLA), dove altre modalità di trattamento hanno fallito [10]. Inoltre, la natura di “farmaco vivente” delle cellule CAR-T, che consente la loro espansione e persistenza nel paziente, offre una risposta antitumorale sostenuta, una caratteristica non condivisa da molte altre terapie, come gli anticorpi monoclonali. Nonostante questi vantaggi, è essenziale riconoscere che la terapia con cellule CAR-T non è priva di sfide, compreso il rischio di sindrome da rilascio di citochine, neurotossicità e potenziali effetti “sul bersaglio, fuori dal tumore”. Tuttavia, vengono continuamente compiuti progressi nella progettazione CAR e nell’ingegneria delle cellule T per migliorare la sicurezza e l’efficacia.