Il derivato ammidico dell'acido anticopalico induce la non

Jun 16, 2024

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 13456 (2023) Citare questo articolo

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L'acido anticopalico (ACP), un diterpenoide di tipo labdano ottenuto dai rizomi di Kaempferia elegans, insieme a 21 derivati ​​semisintetici, è stato valutato per la loro attività citotossica contro il cancro. La maggior parte dei derivati ​​ha mostrato un'attività citotossica più elevata rispetto al composto genitore ACP in un pannello di nove linee cellulari tumorali. Tra i composti testati, l'ammide 4p ha mostrato la più alta attività citotossica verso le linee cellulari leucemiche, HL-60 e MOLT-3, con valori IC50 di 6,81 ± 1,99 e 3,72 ± 0,26 µM, rispettivamente. Ancora più interessante, il derivato ammidico 4l ha mostrato attività citotossica con un IC50 di 13,73 ± 0,04 µM contro la linea cellulare di cancro al seno triplo negativo MDA-MB-231, che è il tipo più aggressivo di cancro al seno. Studi meccanicistici hanno rivelato che 4l induceva la morte cellulare nelle cellule MDA-MB-231 attraverso una morte cellulare regolata in modo non apoptotico. Inoltre, l'analisi Western Blot ha mostrato che il composto 4l ha ridotto la fosforilazione della proteina FAK in modo dipendente dalla concentrazione. Le simulazioni di docking molecolare hanno chiarito che il composto 4l potrebbe potenzialmente inibire l'attivazione di FAK legandosi a una tasca del dominio chinasico FAK. I dati suggeriscono che il composto 4l potrebbe essere un potenziale inibitore della FAK per il trattamento del cancro al seno triplo negativo e merita di essere ulteriormente studiato.

Il cancro è la malattia devastante del mondo e il cancro al seno è la seconda causa di morte tra tutti i tipi di cancro1. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), nel 2020 è stato diagnosticato un cancro al seno a circa 7,8 milioni di donne in tutto il mondo2. Sebbene non comune, il cancro al seno si manifesta anche negli uomini e nelle persone transgender3. Il cancro al seno è una malattia altamente complessa classificata in numerosi sottotipi, ciascuno con le proprie caratteristiche biologiche, profili di espressione genetica e comportamenti clinici4. Tra i sottotipi di cancro al seno, il cancro al seno triplo negativo (TNBC) è il più aggressivo e presenta il più alto tasso di recidiva, diffusione metastatica e rischi di mortalità5. Il TNBC è caratterizzato dalla mancanza di espressione del recettore degli estrogeni (ER), del recettore del progesterone (PR) e del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2). Questo sottotipo rappresenta circa il 15% di tutti i tumori al seno diagnosticati e il 25% di tutti i decessi correlati al cancro al seno4. A causa della mancanza di recettori mirati adeguati, i comuni trattamenti per il cancro al seno come la terapia ormonale e la terapia mirata contro ER, PR e HER2 sono inefficaci nei pazienti con TNBC. Di conseguenza, il TNBC ha opzioni terapeutiche limitate ed è noto per avere un esito clinico peggiore rispetto ad altri sottotipi di cancro al seno. La chemioterapia rimane un trattamento standard per il TNBC, ma si verifica frequentemente chemioresistenza5. Questi problemi indicano l’importanza di trovare nuovi farmaci o opzioni terapeutiche efficaci per il TNBC.

Da tempo i prodotti naturali forniscono un contributo importante alla scoperta di farmaci, in particolare contro il cancro e le malattie infettive6,7. Fungono da buone fonti di nuovi farmaci poiché sono generalmente materiali convenienti, con vari scaffold, farmacofori e accessibilità. Inoltre, combinati con la sintesi chimica, i prodotti naturali possono essere utilizzati come punti di partenza per accedere a diverse strutture molecolari con bioattività amplificata e biodisponibilità desiderata. Per questi motivi, in letteratura è stato regolarmente riportato il concetto di isolare un prodotto naturale per studi di ottimizzazione del piombo o per la generazione di librerie di screening8. Tuttavia, per rendere efficace questa strategia è necessario (1) l’accesso a forniture adeguate per l’isolamento su larga scala del prodotto naturale desiderato, (2) l’elevata abbondanza del prodotto naturale di interesse dalla fonte del prodotto naturale e (3) la presenza di funzionalità chimiche nell'impalcatura del prodotto naturale che consente la generazione semplice e ad alto rendimento di derivati. Pertanto, i prodotti naturali che potrebbero soddisfare questi criteri sono considerati buone fonti per un programma di scoperta di farmaci basato su prodotti naturali.