Un'interfaccia elettrogenetica per programmare l'espressione genica dei mammiferi mediante corrente continua

Jul 14, 2023

Nature Metabolism volume 5, pagine 1395–1407 (2023)Citare questo articolo

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I dispositivi elettronici indossabili stanno svolgendo un ruolo in rapida espansione nell'acquisizione di dati sanitari degli individui per interventi medici personalizzati; tuttavia, i dispositivi indossabili non possono ancora programmare direttamente le terapie basate sui geni a causa della mancanza di un’interfaccia elettrogenetica diretta. Qui forniamo l’anello mancante sviluppando un’interfaccia elettrogenetica che chiamiamo tecnologia di regolazione attivata dalla corrente continua (DC) (DART), che consente l’espressione del transgene mediata dagli elettrodi, dipendente dal tempo e dalla tensione nelle cellule umane utilizzando la DC proveniente dalle batterie. DART utilizza un'alimentazione CC per generare livelli non tossici di specie reattive dell'ossigeno che agiscono tramite un biosensore per ottimizzare in modo reversibile i promotori sintetici. In uno studio di prova in un modello murino maschio diabetico di tipo 1, una stimolazione transdermica una volta al giorno di cellule umane ingegnerizzate microincapsulate impiantate sottocutaneamente mediante aghi di agopuntura energizzati (4,5 V CC per 10 s) ha stimolato il rilascio di insulina e ripristinato la normoglicemia. Riteniamo che questa tecnologia consentirà ai dispositivi elettronici indossabili di programmare direttamente gli interventi metabolici.

I dispositivi elettronici intelligenti interconnessi dominano sempre più la nostra vita quotidiana e plasmano la nostra consapevolezza sulla salute1; tuttavia, i sistemi elettronici e biologici funzionano in modi radicalmente diversi e sono in gran parte incompatibili a causa della mancanza di un'interfaccia di comunicazione funzionale. Mentre i sistemi biologici sono analogici, programmati dalla genetica, aggiornati lentamente dall’evoluzione e controllati da ioni che fluiscono attraverso membrane isolate, i sistemi elettronici sono digitali, programmati da software facilmente aggiornabile e controllati da elettroni che fluiscono attraverso fili isolati. Le interfacce elettrogenetiche che consentirebbero ai dispositivi elettronici di controllare l'espressione genetica rimangono l'anello mancante nel percorso verso la piena compatibilità e interoperabilità dei mondi elettronico e genetico2.

La biologia sintetica ha raccolto questa sfida assemblando semplici interruttori genetici analogici in circuiti genetici complessi in grado di programmare il comportamento cellulare con la funzionalità di elaborazione logica di circuiti elettronici come oscillatori3, timer4, memorie5, filtri passa-banda6 e interruttori relè7 nonché interruttori analogici convertitori -to-digital8, mezzi sommatori9 e persino sommatori completi10. L'utilità di molti di questi circuiti genetici è stata dimostrata nel controllo sperimentale di diverse condizioni mediche, tra cui il cancro3, le infezioni batteriche11, il dolore cronico12 e il diabete13. I circuiti genetici in genere incorporano interruttori genici inducibili dal trigger che sono controllati da composti di piccole dimensioni molecolari come antibiotici14, vitamine15, additivi alimentari16, cosmetici17 o fragranze volatili8. Poiché le differenze nella biodisponibilità, negli effetti collaterali pleiotropici e nella farmacodinamica possono mettere a repentaglio la prestazione regolatoria complessiva di tali fattori scatenanti in un ospite mammifero, l'attenzione si è sempre più rivolta a segnali fisici non molecolari senza tracce come le onde elettromagnetiche, inclusa la luce18,19, i campi magnetici20, le onde radio21 e calore22; tuttavia, gli interruttori genetici attivati ​​fisicamente possono richiedere un elevato input di energia21, possono coinvolgere cofattori chimici o inorganici non fisiologici con effetti collaterali19, scarsa biodisponibilità23 o emivite brevi24, possono soffrire di citotossicità basata sull'illuminazione25 e possono essere confusi da qualsiasi condizione medica associata alla febbre22.

Pertanto, vi è la necessità di un dispositivo che consenta la regolazione fine elettrica diretta, alimentata a batteria, priva di cofattori, dipendente dal tempo e dalla tensione, dell'espressione genica dei mammiferi per preparare il terreno per l'espressione genica elettrocontrollata basata su dispositivi indossabili con il potenziale collegare gli interventi medici all’internet del corpo o all’internet delle cose. I tentativi pionieristici di progettare l'espressione genica elettroinducibile nei batteri26,27,28,29,30 e nelle cellule di mammifero31,32,33 si sono rivelati promettenti nelle colture cellulari, ma erano incompatibili con le applicazioni in vivo a causa della citotossicità, della biodisponibilità limitata e della scarsa efficacia clinica compatibilità di composti redox elettrosensibili26,31 o richiesta di corrente alternata ad alta tensione controllata da complessi impianti bioelettronici con longevità limitata32. Tali dispositivi non sono adatti all'uso in dispositivi indossabili alimentati a batteria per programmare l'espressione terapeutica del transgene nelle cellule impiantate32.